复星医药(600196.SH):中国生物药龙头,奇点临近!

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发布时间:2018-06-12 17:46

复星医药(600196.SH):中国生物药龙头,奇点临近!

2018-06-12 15:06来源:格隆汇复星/医药/医保

原标题:复星医药(600196.SH):中国生物药龙头,奇点临近!

作者:王建礼

机构:国金证券

复宏汉霖:中国生物药龙头,核心产品收获在即!

Overview

上海复宏汉霖生物技术股份有限公司由复星医药与海外科学家团队于 2009 年 12 月合资组建,公司主要致力于应用前沿技术进行单克隆抗体生物类似 药、生物改良药以及创新型单抗的研发及产业化,产品覆盖肿瘤、自身免 疫性疾病等领域。其中复星医药持有 62.45%的股权。

目前复宏汉霖的研发主要包括 Biosimilar、Biobetter、Novel mAb 等不同 方向。其中也在拓展基于现有产品的组合疗法,例如 PD1+EGFR/VEGF 的组合疗法;发展创新的双抗等。  Biosimilar:目前复宏汉霖在产品线中共有八个产品,均为一线治疗的产品, 主要靶点包括 CD20/HER2/TNFα/VEGF/EGFR 等。其中 HLX01 针对非 霍奇金淋巴瘤递交上市申请,针对类风湿性关节炎临床 III 期;HLX02 针对 乳腺癌适应症临床 III 期;HLX03 针对银屑病适应症临床 III期;HLX04 针 对转移性结直肠癌临床 III 期;其他的在临床 I期或者临床前开发中。

Bio-better:目前针对 EGFR 靶点的 HLX07 临床 I期。

创新单抗:目前共有 8 个产品进入临床前及临床开发,其中包括全线针对 免疫疗法的 PD-1/PD-L1 产品。

来源:公司公告、国金证券研究所

Biosimilar:差异化临床策略,国内领先,核心产品收获在即!

复宏汉霖:Biosimilar覆盖所有一线核心产,差异化临床策略,位居前列。

目前复宏汉霖生物类似药共有针对 CD20、HER2、TNFα、VEGF、 EGFR、VEGFR2 等 6 个靶点的 7 个不同产品,总共针对 13 个不同的适应 症。其中针对 CD20 靶点的利妥昔单抗的生物类似药已递交生产申请,位 居国内第一。针对 HER2 靶点的曲妥珠单抗生物类似药临床 III 期进行中, 国内位居第一。针对 TNFα靶点的阿达木单抗生物类似药针对银屑病适应 症临床 III期位居国内第一;针对 VEGF 靶点的贝伐珠单抗生物类似药针对 转移性结直肠癌临床 III 期进行中。

HLX01:利妥昔单抗生物类似药,针对 DLBCL 递交上市申请,针对 RA即将进入临床 III 期,均为国内首家,定量估值在 46-65亿人民币。

HLX01 是复宏汉霖研发的第一个单克隆抗体项目,通用名:重组人鼠嵌合 抗 CD20 单克隆抗体注射液(利妥昔单抗)。利妥昔单抗于 1997 年获得美 国 FDA 批准,是第一个用于治疗癌症的单克隆抗体药物。复宏汉霖 HLX01 是中国第一个按生物类似药批准进行临床试验的单抗生物类似药, 也是国内第一个注册申请获得受理的单抗生物类似药。

利妥昔单抗,原研厂家罗氏,1997 年 11 月 26 日获得美国批准上市; 1998 年 6 月 2 日获得欧洲批准上市;2001 年 6 月 20 日获得日本批准上市。 目前已经获批以下四个适应症:

1) 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

2) 慢性淋巴细胞白血病(CLL)

3) 类风湿性关节炎(RA)

4) 肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener 氏肉芽肿)和显微多血管炎 (MPA)

2000 年利妥昔单抗品种进口中国销售,商品名为美罗华®,适应症为非霍 奇金淋巴瘤(NHL)。 国内目前主要用于 CD20 阳性的滤泡性非霍奇金淋巴 瘤和弥漫大 B细胞性非霍奇金淋巴瘤两个适应症,一线用药。

医保方面,上市之后,利妥昔单抗仅仅进入山东、黑龙江、甘肃等个别省 份的医保。虽然从临床来看是治疗的一线用药,但是较高的价格限制了产 品的使用,即使在此情况下仍旧超过 12 亿的销售额。

2017 年利妥昔单抗通过国家医保谈判进入国家医保乙类,价格下降 48.3%。 相对于其他的医保目录产品而言,目前国家谈判目录已经陆陆续续落地, 已有 8 个省份出台了谈判目录产品不占药占比的政策,在目前的环境下, 谈判目录的产品有望超出市场预期,加速放量。

招标方面:根据国金医药“5D3S”药品评估模型,以100mg/10ml为基准,利妥昔单抗新一轮中标价在2834.17元,较上一轮的3657.14元下降22.50%,整体价格压力比较大。从中标省份来看,较上一轮有所提高。短期来看,利妥昔单抗的市场规模变动系数小于1,降价影响超过新中标省份。

销售来看,利妥昔单抗过去今年销售保持稳健,从2013年的9.65亿到2017年的17.38亿,5年CAGR为12.49%。随着新一轮的招标和医保目录调整,我们认为利妥昔单抗销售额有望加速增长。

2014年3月,复宏汉霖HLX01项目产品高质量的研究工作得到CDE的认可,获得NHL适应症的临床大批件(即临床I、II、III期试验一起批准),这是中国第一个按生物类似药批准进行临床试验的单抗生物类似药。?2015年3月,HLX01NHL适应症III期临床试验正式启动。2017年10月,复宏汉霖获得国家食药监总局颁发的《药品注册申请受理通知书》,HLX01也是国内第一个注册申请获得受理的单抗生物类似药。

2018年1月,复宏汉霖HLX01以重大专项的身份纳入优先审评程序药品注册申请第二十六批。我们认为有望在2018年下半年获批上市。

复宏汉霖HLX01产品申请NHL适应症的同时,也向CDE递交了类风湿关节炎(RA)适应症的临床申请,并于2015年4月获得临床批件。按照临床进展,2018年下半年有望进入临床III期。由于原研罗氏利妥昔单抗未在国内获批RA适应症,因此复宏汉霖利妥昔单抗针对RA适应症以创新药途径进行研究申报。

临床竞争格局

从临床进展角度而言,中信国健抗CD20单抗由于临床数据规范性问题撤回,复宏汉霖针对DLBCL适应症申报生产,为国内首家;神州细胞和信达生物均为临床三期,进展比较靠前。同时,复宏汉霖针对RA适应症在临床I期,为国内首家。我们认为复宏汉霖利妥昔单抗类似药大概率成为国内首家上市产品。

市场空间

中国每年新增超过四万个非霍奇金淋巴瘤患者,然而由于原研药价格高昂,参照终端销售估计仅有20%的患者能获得Anti-CD20的靶向治疗,复宏汉霖HLX01产品一旦获得批准上市,将使更多的患者从中获益。

恶性淋巴瘤(也称为淋巴瘤)是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据,2003年至2013年,恶性淋巴瘤的发病率约为5/10万。而依据最新的《CancerStatisticsinChina,2015》以20092011年发病率数据为参照,估计目前我国每年新发的淋巴瘤患者为88200人,其中男性患者53000人,女性患者35200人。淋巴瘤按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL),其中NHL占淋巴瘤的90%,其余为HL。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为NHL中最常见的类型,在西方占成人NHL的30%-40%,在亚洲国家的发病率一般大于40%,我国约占35%50%。DLBCL中位发病年龄为50~70岁,男性略高于女性。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出,在中国DLBDL占所有NHL的45.8%,占所有淋巴瘤的40.1%。

滤泡性淋巴瘤(FL)是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤,约占NHL发病率的20-30%,包括中国在内的亚洲地区发病率较低,不足NHL的10%,中位发病年龄为60岁。

根据《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)》,针对DLBCL,临床推荐的一线治疗方案为6~8个疗程的R-CHOP21(利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松);根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)》,FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗,联合化疗方案可有多种选择,无任何一种方案经证实可以显著延长患者的总生存时间(OS)。可选择的联合化疗方案包括CHOP方案或CVP方案等。

根据利妥昔单抗使用说明书,针对NHL剂量是375mg/㎡,以一个成人平均表面积为1.5~2㎡为参照,一次治疗使用的剂量为563~750mg,即使用100mg/10ml/瓶6~8支/次,考虑最新医保谈判价格,一个疗程治疗费用在1.5~2万元。针对一个病人6个疗程治疗的总费用支出在9-12万左右。

RA适应症:临床上,利妥昔单抗与甲氨蝶呤联用适用于治疗成年中度-至严重活动性类风湿样关节炎对一种或更多TNF拮抗剂治疗反应有不充分的患者。相对于传统的TNFα靶点的产品而言,利妥昔单抗临床使用更加便利,价格优势明显(半年注射2针),因此相对于阿达木单抗而言更加适合中国国情,市场空间大。

定量估计

情形一:保守产品渗透率

核心变量及假设:

上市时间:2018年底至2019年初。

上市成功率:90%。

定价:初始定价原研9折,后每两年调整一次。

产品渗透率峰值:淋巴瘤60%;类风湿性关节炎2%。

暂时不考虑针对非获批适应症的超适应症使用。

市占率:最终实现进口替代,且复宏汉霖凭借领先上市时间和销售实力,为国产市占率最高。

根据国金医药“5D3S”药品评估模型,我们预计复宏汉霖利妥昔单抗类似药峰值在18亿人民币,对应的DCF估值为46亿人民币。

情形二:乐观产品渗透率?核心变量及假设:

上市时间:2018年底至2019年初。

上市成功率:90%。

定价:初始定价原研9折,后每两年调整一次。

产品渗透率峰值:淋巴瘤适应症80%;类风湿性关节炎3%。

暂时不考虑针对非获批适应症的超适应症使用。

市占率:最终实现进口替代,且复宏汉霖凭借领先上市时间和销售实力,为国产市占率最高。

根据国金医药“5D3S”药品评估模型,我们预计复宏汉霖利妥昔单抗类似药峰值在26亿人民币,对应的DCF估值为65亿人民币。

综合以上,我们认为利妥昔单抗针对淋巴瘤适应产品渗透率峰值在6080%,针对类风湿性关节炎产品渗透率峰值在2-3%,复宏汉霖凭借领先的临床优势,上市后实现进口替代且为国内市占率最高,预计复宏汉霖利妥昔单抗峰值销售额在14-18亿人民币,按照国金“5D3S”药品评估模型,对应DCF估值为46-65亿人民币。

HLX02:曲妥珠单抗生物类似药,针对乳腺癌适应症临床III期,国内排名第二,胃癌适应症临床前,定量估值44-65亿。

HLX02是复宏汉霖研发的第二个单克隆抗体项目,通用名:注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(曲妥珠单抗)。

曲妥珠单抗原研厂家罗氏,1998年经美国FDA批准上市,该单抗是第一个被批准用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER2单克隆抗体,可与化疗药物联合治疗乳腺癌。目前获批适应症主要包括:1)HER2阳性乳腺癌2)转移性胃癌或食管胃交接腺癌

由于良好的临床效果和适应症的不断拓展,曲妥珠单抗的销售额不断攀升,截止2017年曲妥珠单抗销售额达到70.14亿瑞士法郎,同比增长3.42%,2011-2017年5年CAGR为4.2%,整体销售额比较稳健。

2002年该品种进口中国销售,商品名为赫赛汀。目前国内销售的有440mg/瓶和150mg/瓶两种规格,均为冻干粉。批准的适应症为HER2过度表达的转移性乳腺癌。在2013年,罗氏在中国获得Herceptin转移性胃癌适应症的批准。

医保方面,曲妥珠单抗上市后仅进入广西2009版医保,2017年通过国家医保谈判进入谈判目录,后进入国家医保目录,医保价格为7600元,相对于之前的全国最低价价格下降64.8%。我们认为随着纳入全国医保,曲妥珠单抗解决了过去没有医保覆盖、患者可及性差的问题,销售量和销售额有望迅速增长。

销售来看,根据终端数据,曲妥珠单抗2017年国内销售额为17.55亿,同比增长32%,并且呈现逐年加速的趋势。考虑到过去几年多数省份没有医保,我们预计随着进入2017年医保谈判目录,曲妥珠单抗销售量增速将进一步提高。

复宏汉霖于2012年底向CDE递交了HLX02乳腺癌适应症的申请,随后于2014年递交了该产品胃癌适应症的申请。

2015年7月,复宏汉霖HLX02获得了CFDA乳腺癌适应症的临床研究批件,并于2016年1月,获得了CFDA胃癌适应症的临床研究批件。目前乳腺癌适应症已进入Ⅲ期临床研究阶段。

令人欣喜的是,2017年6月,复宏汉霖HLX02获得了乌克兰III期临床试验批准;9月,获得了波兰III期临床试验批准;10月,获得菲律宾III期临床试验批准,复宏汉霖乳腺癌生物药国际多中心临床研究全面开展。

从临床进展角度而言,中信国健抗HER2单抗由于临床数据的规范性问题撤回;嘉和生物的抗HER2单抗于2016年3月开展临床III期,为目前进展最快的产品;复宏汉霖曲妥珠单抗生物类似药于2016年9月进入临床III期,排名第二,同时复宏汉霖在乌克兰、菲律宾、波兰等同步开展临床III期试验,一方面进入欧盟等高端市场,另外一方面也为拓展潜力市场做好准备。百奥泰针对乳腺癌适应症于2018年3月进入临床III期。其他企业处于临床I期或者临床前研究阶段。

市场空间测算

根据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)下属组织国际癌症研究中心(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)的数据显示,2012年世界乳腺癌的年龄标化发病率(43.1/10万人)位列女性癌症之首,遥遥领先于位列第二的结直肠癌(14.3/10万人),占女性新发肿瘤的35.3%,死亡人数占女性所有癌种死亡人数的20.8%。中国国家癌症中心新发表的数据也揭示,在2015年乳腺癌依然会是女性发病率最高的癌种,同时位居女性所有癌种死亡率排名的第6位。2000—2011年,中国乳腺癌的发病率年平均增长率为3.9%,死亡率的增长率为1.1%;中国每年的乳腺癌新增病例数和死亡病例数因为人口基数庞大而居高不下,分别占全世界乳腺癌发病人数的12.2%和死亡人数的9.6%,这个数值仍在持续增长中.

根据2017年国家癌症中心最新公布的《2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》,乳腺癌在女性中的年龄标准化发病率(ASR)为28.42/10万,且乳腺癌ASR呈上升趋势。《CancerStatisticsinChina,2015》显示我国2015年乳腺癌的患者存量数量为27.24万人;根据《中国乳腺癌现状报告》,中国乳腺癌的HER2阳性比率为25.5%。

根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)》,曲妥珠单抗针对转移性乳腺癌一线治疗:曲妥珠单抗6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案,或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案,直至疾病进展,一线可联合的化疗药物和方案有紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨,以及联合多西他赛+帕妥珠单抗;出现疾病进展的二线治疗:⑴可保留曲妥珠单抗,而更换其他化疗药物,如卡培他滨。⑵也可换用拉帕替尼加用其他化疗药物,如卡培他滨。⑶也可停用细胞毒药物,而使用两种靶向治疗药物的联合,如拉帕替尼联合曲妥珠单抗,或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(目前尚未在国内进行临床试验)。⑷也可考虑使用TDM-1。

针对乳腺癌辅助治疗,曲妥珠单抗6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案,或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案,治疗时间为1年。

来源:NCCN、国金证券研究所

定量估计

情形一:保守产品渗透率?核心变量及假设:

上市时间:2019年底至2020年初。

上市成功率:80%。

定价:初始定价原研9折,后每两年调整一次。

产品渗透率峰值:60%

市占率:最终实现进口替代,且复宏汉霖凭借领先上市时间和销售实力,为国产市占率最高。

根据国金医药“5D3S”药品评估模型,我们预计复宏汉霖利曲妥珠类似药峰值在20亿人民币,对应的现值为44亿人民币。

情形二:乐观产品渗透率?核心变量及假设:

上市时间:2019年底至2020年初。

上市成功率:80%。

定价:初始定价原研9折,后每两年调整一次。

产品渗透率峰值:80%

市占率:最终实现进口替代,且复宏汉霖凭借领先上市时间和销售实力,为国产市占率最高。

根据国金医药“5D3S”药品评估模型,我们预计复宏汉霖利曲妥珠类似药峰值在30亿人民币,对应的现值为65亿人民币。

HLX03:阿达木单抗生物类似药,针对银屑病适应症III期临床进行中,临床进展最快;针对RA临床I期,定量估值26-38亿。

HLX03通用名:重组抗TNFα全人单克隆抗体注射液(阿达木单抗),原研厂家艾伯维,2002年12月31日获得美国批准上市;2003年9月8日获得欧洲批准上市;2011年9月获得日本批准上市。目前已经获批以下适应症:

1)类风湿关节炎(RA)

2)银屑病性关节炎

3)强直性脊柱炎

4)成人克罗恩病

5)斑块状银屑病

6)幼年特发性关节炎

7)溃疡性结肠炎

8)小儿克罗恩病

9)化脓性汗腺炎

10)葡萄膜炎

凭借全人源化的临床优势,以及持续不断的适应症拓展,阿达木单抗上市以后成为名副其实的重磅炸弹,2017年销售额超过184亿,同比增长11.46%,是全球销售额最大的单品药物。即使上市超过15年仍旧保持高速增长。

复宏汉霖HLX03申请RA适应症的同时,也向CDE递交了银屑病(PS)适应症的临床申请,并于2017年4月获得临床批件。目前针对PS适应症临床III期,为针对国内PS适应症最快的厂家。公司通过差异化的临床策略,获得领先的位置。

来源:临床路径、国金证券研究所

来源:FDA、国金证券研究所

来源:GE、国金证券研究所

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